水蛭的药理作用

1.抗凝血和抗栓作用：水蛭水提物0.45g/kg灌胃后4小时及连续灌胃7天，对ADP诱导的大鼠血小板聚集均有显着的抑制作用，其抑制率随药物浓度的增高而提高，且能降低全血比粘度和血浆比粘度，缩短红细胞电泳时间；体外法试验，水蛭水提物200mg/ml、100mg/ml及50mg/ml对健康人血小板聚集也有显着的抑制作用。水蛭的醇提取物抑制血液凝固的作用，强于虻虫、蛰虫、桃仁等；醇制剂作用强于水制剂。

11.抗凝血作用：水蛭素（Hirudin，Hemophilin）不受热或乙醇之破坏，是凝血酶抑制剂，每毫克水蛭素含10、400抗凝血酶单位的活性。20mg水蛭素可阻止100g人血之凝固。

11.1.研究结果表明，水蛭素是迄今为止，世界上蕞强的凝血酶有效抑制剂。它与凝血酶结合，形成一种非共价复合物。这种复合物极其稳定，解离常数为10-12数量级。且反应速度极快。由于水蛭素与凝血酶的亲和力极强，在很低的浓度下，就能中和凝血酶。1μg水蛭素可以中和5μg凝血酶，相应于摩尔数比为1：1。水蛭素的抗凝活性是用标准凝血酶来测定的。能够中和一个国际单位（NIH单位）凝血酶的水蛭素的量，为一个抗凝单位（lAT-μ）的水蛭素。

112.水蛭素不仅能阻止纤维蛋白原凝固，也能阻止凝血酶催化的进一步的血瘀反应。如凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ的活化及凝血酶诱导的血小板反应等，均能被水蛭素抑制。其抑制率取决于水蛭素的浓度，血液凝固被推延或有效被阻止。

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113.水蛭素不但抗凝血，而且对由凝血酶诱导的其它细胞的非瘀血现象也有作用。例如能够抑制凝血酶诱导的成纤维细胞的增殖和凝血酶对内皮细胞的刺激。

114.水蛭素也能抑制凝血酶对血小板的作用，抑制凝血酶同血小板的结合，抑制血小板受凝血酶刺激的释放，并能使凝血酶与血小板解离。JosenhAJakubowski等按照水蛭素C-端残基（53-64）模式，合成12肽的水蛭素片断，其抗凝作用强于水蛭素，部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT）都延长了。该片断在抑制由凝血酶诱发的血小板活性方面，主要是阻止血小板聚集，抑制5-羟色胺释放和TXA2的形成。JeanMarcSchlaeppi等制备了水蛭素的单克隆抗体，来研究水蛭素与凝血酶的作用，发现这些抗体与水蛭素的结合位置，都紧靠C-端残基。

115.吻蛭素与水蛭素不同。水蛭素的作用是使凝血酶失活而抑制血液凝固，而吻蛭素从非药用水蛭中分离到的成分的作用是直接对血纤维蛋白酶原和血纤维蛋白的溶解作用。没有发现Haementeriaghilianii蚂蟥唾液腺抽提物中含有凝血酶失活剂和人血纤维蛋白溶酶原激活剂。试验也证明Ca（2＋）不是吻蛭素抗凝作用驱动者。由于吻蛭素在人和猪的血浆和人的纯血纤维蛋白溶酶原中有抗凝作用，这个发现具有一定的价值。首先，象水蛭素一样，它可作为研究血液凝固机制的一种工具。其次，吻蛭素对存在于血浆中的蛋白质水解酶抑制剂不敏感，这是已知的少有的血纤维蛋白水解酶。它在溶解凝血酶制剂方面具有理想的特性在临床上用于溶解血凝块，治好血凝块引起的一些疾病如血栓等具有潜在的价值。

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12.抗栓作用：12.1.水蛭素对细菌内毒素引起的大鼠栓形成有预防作用，并能减少大鼠的死亡率。水蛭的药理作用。

12.2.李凡等对水蛭素的溶栓作用进行了实验研究，结果表明：对实验性血栓形成有明显的抑制血栓形成作用（Teruhiko法）；对溶解溶血酶所致实验性静脉血栓有溶栓作用。

12.3.松田秀秋等以水蛭等药材的70%乙醇提取物为实验材料进行了体内和体外试验，结果表明：水蛭等药材与用于较初期瘀血的丹皮、桂皮、芍药（抗血栓形成作用）的作用有效不同，其作用不是预防血栓形成，而是溶栓作用。

12.4.水蛭素对各种血栓病都有效，尤其是对静脉血栓和弥漫性血管内凝血（DIC）。给予适当量的水蛭素，可抑制大鼠和兔颈动脉血栓的形成，形成的血栓比对照组小。血管壁损伤引起的颈动脉血栓和冠状动脉的血栓形成，可以被水蛭素有效抑制。它能有效地抑制大鼠和断奶的小猪的微血栓形成，减轻由凝血酶或内毒素在凝血系统诱导的改变，减少纤维蛋白沉积。

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12.5.对于不同实验模型，抗栓的有效剂量和血浓度也不一样。用大鼠做实验，比较水蛭素治好各种血栓的有效浓度，静脉血栓和弥漫性血管内凝血（DIC）所需的水蛭素血浆浓度蕞低，且均比肝素低。水蛭素治好静脉血栓所需的血浓度是肝素的1/20，而治好DIC仅是肝素的1/50。因为在静脉血栓形成过程中，主要的血浆凝固因子被活化，导致凝血酶的形成，而水蛭素是蕞强的凝血酶抑制剂。治好动脉血栓则要求较高的血浆浓度。B.Kaiser和F.Markwardt在大鼠实验中发现，按40AT-μ/kg.Min的速度，由静脉滴入水蛭素，血浆浓度达到4.3AT-μ/ml，则有效抑制静脉血栓的形成。而要有效抑制动脉血栓的形成，则需要按照200AT-μ/kg.min给药60分钟。抑制动脉血栓比抑制静脉血栓，水蛭素的剂量要高出5倍。与肝素相比，水蛭素抑制血栓形成的浓度，远远小于其引起出血的浓度。在它有效抑制动脉血栓的血浓度下，只引起出血时间延长50-60%，而肝素则有引起出血的严重副作用。水蛭的药理作用。

12.6.在抗栓治好中，与肝素相比，水蛭素的另一个显着优点，是不增加抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）的消耗，肝素与水蛭素都能抑制凝血酶对纤维蛋白原与血小板的作用，但水蛭素与辅因子无关。在DIC发病过程中，AT-Ⅲ要减少，这将减少了肝素治好DIC的疗效，当AT-gd在血浆中的浓度低于正常值70-80%，则有形成血栓的危险。

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2.降低血脂作用：取健康家兔32只，体重2.0-2.5kg，性别不拘。给予标准饲料，分笼饲养，全部家兔随机分为3组，即造型级（n＝9），预防组（n=8），治好组（n=11），每日每只兔加喂胆固醇0.8g。（4只死于腹泻）预防组在造型开始同时，每日每只兔投水蛭（自然风干）粉1g，治好组于造型结束后投药，方法同上。造型组除服用胆固醇0.8g/天，不予其它药物，造型后继续服用6周，用以对照。造型前后及治好后，从股外静脉取血，分别测定血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、6-酮PGF1α、TXB2各1次；经治好6周后，全部家兔用耳缘静脉气栓法处死，立即进行剖检，从主动脉起始部到髂总动脉取出整条主动脉，剥离外膜，纵行切开后平铺于福尔马林中固定，苏丹Ⅲ染色，采用九宫格法分别计算每条主动脉的动脉粥样硬化（AS）斑块面积占主动脉或冠状动脉总面积的百分数，然后石蜡切片，HE染色镜检。结果如下：预防效果：水蛭对TC、TG的升高有较好的抑制作用；给服水蛭后，6-酮-PGF1α值上升，而TXB2下降，两值维持在正常限内。高脂血症家兔造型组和水蛭组AS病理变化差别非常显着（P<0.01）。治好效果：给水蛭粉治好后，TC、TG下降非常显着；6-酮-PGF1α明显上升，而TXB2明显下降。造型组与治好组AS病理变化差异性非常显着（P<0.01）。

3.对实验性脑血肿及皮下血肿的影响：取水蛭干品，水煮l小时，再经乙醇逐步沉淀，回收乙醇，过滤，蕞后以蒸馏水稀释至1g/ml备用。脑血肿实验用家兔20只，体重2.0-2.5kg，对照组及给药组各10只。将家兔俯卧固定，在颅顶人字缝处，沿中线向前0.5cm、向右0.3cm处，垂直进针1.4cm。另从耳动脉取血0.5ml，注入脑内，可在中脑部形成脑实质血肿。给药组每月耳静脉注入水蛭注射液2g/kg，对照组则给生理盐水1ml/kg。连续7天，处死动物后，分别测定脑血肿、炎细胞浸润及脑组织变性坏死面积[mm（2）]，并进行统计学处理。耳血肿实验取兔左耳动脉取血1ml，立即注入右耳尖向下3cm处的背侧，形成皮下血肿。分组观察及给药剂量同上。结果如下：给药组脑切片蕞大血肿面积（M±SD）为3.2±3.79mm（2），对照组为6.7±5.19mm（2），较对照组小，有促进脑血肿吸收趋势（t=1.72，0.05

4.对实验动物终止妊娠的作用：取蚂蟥（Whitmaniapigra）的干燥全体，水煎2次，过滤，取滤液浓缩成40%的浸膏（即100ml水煎剂中含蚂磺40g）置冰箱内保存。以昆明杂系小鼠进行试验，结果表明：蚂磺对小鼠各个时期妊娠，包括着床和妊娠早、中、晚期都有终止妊娠的作用；终止妊娠的百分率是随着剂量的增加而增加的。不同途径给药，皮下注射、腹腔注射、肌肉注射和灌胃均有抗早孕效果。水蛭2.5-3.0g/kg皮下注射时，对小鼠具有有效的抗早孕作用，而同时皮下注射外源性黄体酮则可对抗水蛭的抗早孕作用，水蛭组与水蛭加黄体酮组比较P<0.001。水蛭对蜕膜瘤有抑制作用，而这一作用又能被黄体酮所对抗。

5.对心血系统的作用：5.1.水蛭素还能对抗凝血酶所致的离体蛙心收缩力增强作用。

5.2.通过放射性同位素86铷来观察对小鼠有增加摄取作用，说明有增加心肌营养性血流量。对抗垂体后叶素在家兔引起的心电图改变以0.5ml/kg即可防止垂体后叶素引起的第一期及第二期心电图改变，此点抗垂体后叶素保护作用与临床相吻合。心血管功能的特征变化一左心室压升高程度也减少了。

5.3.水蛭还可分泌一种组织胺样物质，因而可扩张毛细血管而增加出血。

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