哈佛大学医学院福克曼教授

(MD, 1933～2008）

（医学博士，1933-2008）

福克曼 1933 年出生于俄亥俄州克利夫兰的一个犹太家庭；

1953年毕业于俄亥俄州立大学；

1957年获哈佛大学（ ）医学博士学位，期间参与发明了最早的心脏起搏器之一；

1960年至1962年，美国海军在军队服役，被授予海军上尉军衔。服兵役期间，他在马里兰州贝塞斯达的国家海军医疗中心研究血管的生长发育；

1967年波士顿儿童医院首席外科医生；

1968年在哈佛医学院小儿外科教授和细胞生物学教授；

1973年，首先提出“肿瘤的生长和转移依赖于血管生成”的假说。

1992年获狼医奖；

他于 2008 年在丹佛死于心脏病。

费拉拉

, 医学博士

（医学博士，1956-）

拿破仑·费拉拉 ( ) 1956 年出生于意大利卡塔尼亚；

1981年获得意大利卡塔尼亚大学医学学士学位；

1988年加入基因泰克，成功分离并命名为“血管内皮生长因子（VEGF）”，并在美国加州大学旧金山分校完成博士后研究。

1993-2006年，研发了治疗转移性癌症的“重磅炸弹”药物（，商品名@）和治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）的雷珠单抗（，商品名@）；

as a of the of in 2006;

2010年9月获得美国拉斯克（）临床医学奖，这是美国最负盛名的生物医学奖，在医学领域仅次于诺贝尔奖；

自 2013 年起在加州大学圣地亚哥摩尔癌症中心任职；

2018年9月，他获得了“引文桂冠奖”，该奖授予世界上最有影响力的可能入选诺贝尔奖的研究人员。

从哈佛大学福克曼教授提出的“肿瘤血管内生”假说（），到主角费拉拉（，图2）开发了阿瓦斯汀和雷珠单抗，历时30多年。然而，由于出于商业利益，基因泰克不会主动开发阿瓦斯汀的眼科适应症。

2010年9月20日，美国拉斯克（）临床医学奖授予来自基因泰克的科学家费拉拉（）。拉斯克奖在医学界的威望仅次于诺贝尔生理学和医学奖。大约一半的获奖科学家在几年后参与了诺贝尔奖。因此，该奖项也被视为诺贝尔奖的风向标。

费拉拉获此殊荣的原因在于，他发现了促进血管生长的“血管内皮生长因子”（VEGF），并以此为药物靶点，先后开发出贝伐单抗治疗转移性癌症（ 、商品名@）和雷珠单抗（商品名@）用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）。尤其是后者可以显着提高患者的视力。此前，AMD在临床上几乎病入膏肓，大部分患者都难逃失明的厄运。

更重要的是，费拉拉研发的贝伐珠单抗和雷珠单抗早在几十年前就已经临床应用，美国科学家福克曼提出“抑制血管生长，防止肿瘤增殖”。假设。目前，针对癌症的“抗血管内治疗”已成为继放疗和化疗后应用最广泛的治疗策略。作为这种疗法的先驱，费拉拉当之无愧。

从假设到药物

早在一千多年前，人们就已经意识到血液提供了人体赖以生存的营养。1973年，美国科学家福克曼发现，肿瘤增殖的过程伴随着新血管的形成。进一步假设，如果促进新血管形成的生长因子停止，癌细胞就不会形成新血管。然后，癌细胞将活着“饿死”。这一假设不同于传统的保守治疗，如手术、放疗和化疗。几十年后，基于这一假设的“抗癌抗内源性药物”问世，并取得了良好的临床表现。福克曼还被誉为“最有希望治愈癌症的科学家”

但在当时的技术条件下，要分离出促进血管生成的生长因子并不容易。从 1973 年 的假设到 1983 年分离出成纤维细胞生长因子，历时十年。

与此同时，加州大学博士后费拉拉也在做同样的工作。在实验中，费拉拉惊奇地发现牛脑腺提取物可以促进血管细胞系的生长。于是他推测，一定是牛脑腺中的某种生长因子在起作用。

1988年加入基因泰克后，费拉拉继续在该领域进行研究，并于1989年成功分离出这种生长因子。由于这种生长因子只影响血管内皮细胞，因此费拉拉被命名为“血管内皮生长因子”（VEGF）。此后， 开始将 VEGF 作为药物靶点，并开始实践和验证 提出的假设。

1993年，费拉拉制备了抗VEGF的鼠类抗体，可特异性结合VEGF，使其失去生理功能。在体内实验中，鼠抗体可以显着抑制几种人类癌细胞系的生长。由此，VEGF抗体的临床应用价值开始显现。

为了降低鼠源抗体的免疫原性，用人源抗体IgG部分替换了小鼠抗体骨架。这样就可以保持抗体对VEGF的中和能力，避免异源抗体进入人体引起的免疫排斥反应。这种“人源化”抗体后来被业内人士列为阿瓦斯汀（重磅炸弹）。

阿瓦斯汀不同于现有的抗癌药物。以VEGF为药物靶点，抗体分子的药效使其临床疗效显着。

在人体试验中，即使对于晚期癌症患者，阿瓦斯汀注射液也可以延长数月的生命。

从 的“肿瘤血管内生”假说到 开发出抗癌单克隆抗体 和 ，历时 30 多年。福克曼在基础研究上的大胆假设，终于在癌症治疗领域做出了革命性的改变。因此，曾有人认为沃尔克曼有可能获得诺贝尔医学奖。遗憾的是，2008 年沃尔克曼的去世让这种可能性消失了。今年的拉斯克奖最终颁给了“肿瘤血管内生”假说的后来实践者费拉拉。这不仅是对教义的最高肯定，也是对死去的福克曼的褒奖。

“重磅炸弹”药物诞生

作为FDA批准的首个抗血管内生抗体，阿瓦斯汀从上市之初就表现良好。2005年上市之初，仅在美国市场的销售额就达到了15亿美元。2006年销售额猛增至24亿美元。制药行业习惯于将年销售额超过10亿美元的药物称为“重磅炸弹”。阿瓦斯汀一经问世，便成为制药行业的重磅炸弹。

除了目前的几种转移性肿瘤，基因泰克还积极开发阿瓦斯汀的其他临床适应症。目前有四十多种癌症正在进行临床试验。考虑到阿瓦斯汀巨大的利润空间，业内预计，2014年，阿瓦斯汀将成为市场上销售收入最多的药物，成为媲美辉瑞立普妥的“超级重磅炸弹”。后者是历史上第一种年销售收入超过百亿美元的药物。

阿瓦斯汀的孪生姐妹雷珠单抗因其显着的临床效果而成为治疗AMD的首选药物。年销售额也达到了“重磅炸弹”的标准。

一方面，阿瓦斯汀开始畅销市场，被誉为罗氏最赚钱的药物。另一方面，人们也在争论它的功效和高昂的价格。临床研究表明，阿瓦斯汀不能完全治愈癌症。它只能延长患者几个月的生命。然而，患者每年需要承担数万美元的治疗费用。即使在美国，高昂的费用也让患者和保险公司不堪重负。为此，不少机构呼吁阿瓦斯汀降价。迫于压力，基因泰克在 2007 年主动降低了阿瓦斯汀的价格。

今年 7 月，美国食品和药物管理局取消了基因泰克公司增加阿瓦斯汀治疗乳腺癌的许可。这种畅销的抗癌药是否真的有效，再次引发争议。

对 AMD 的“误用”

1994年，当费拉拉将研究领域转向眼科疾病时，他惊奇地发现老年性黄斑变性等眼科疾病是由视网膜新生血管引起的，于是费拉拉开始应用VEGF抗体治疗老年性黄斑变性。简化了的整个抗体分子，保留了可以中和VEGF的抗体片段，同时将给药途径从静脉注射改为直接玻璃体注射，从而实现了另一种抗癌药物雷珠单抗。

临床试验表明，患者玻璃体内注射0.5mg 雷珠单抗可显着改善患者的视力。在未使用药物的对照组中，大多数患者在两年后失明。因此，2006年，阿瓦斯汀的双胞胎姐妹雷珠单抗被美国药品管理局批准用于治疗慢性黄斑变性。

药物在临床上使用时，对所针对的疾病有严格的要求。这被称为药物的“适应症”。迄今为止，FDA批准的阿瓦斯汀的临床适应症包括转移性结肠癌（mCRC）、小细胞分子肺癌（）、角膜母细胞瘤（GBM）和转移性肾癌。换言之，阿瓦斯汀的临床使用不包括治疗“年龄相关性黄斑变性”。

然而，在临床上，阿瓦斯汀在其问世后不久就被用作雷珠单抗的替代品来治疗 AMD。目前，单剂阿瓦斯汀的价格为 42 美元，而雷珠单抗的成本则高达 1593 美元。

商业利益

虽然，国外也有这样的说法，“阿瓦斯汀和雷珠单抗，两者的区别只是价格。” 但是，当阿瓦斯丁作为眼科治疗使用时，毕竟药物分子和给药途径发生了变化，所以势必会带来一些问题。

大剂量阿瓦斯汀需要分小剂量使用，而阿瓦斯汀制剂不含保护剂，因此在医院进行的这种手术本身就有药物污染的风险。其次，阿瓦斯丁是一种完整的抗体分子，其分子量大约是雷珠单抗的三倍。这决定了两者在药物代谢半衰期和药物渗透作用上存在显着差异。更重要的是，阿瓦斯汀制剂不是按照眼科药物标准生产的，后者对其颗粒限度有明确要求。

既然如此，为什么制药公司不开发小剂量阿瓦斯汀眼科药物，或者申请阿瓦斯汀的眼科适应症呢？

当我认为雷珠单抗的制造商也是基因泰克时，答案不言而喻。不管药物新临床适应症的发展如何，都必须重新进行昂贵的临床试验。即使阿瓦斯汀的眼科适应症获得批准，基因泰克也只会得到另一个重磅炸弹雷珠单抗。

由于商业利益，基因泰克不会主动开发阿瓦斯汀的眼科适应症。甚至在 2007 年，基因泰克就向美国医师学会发出了一封公开信，表示反对阿瓦斯汀用于治疗 AMD。此外，决定不向制剂公司出售阿瓦斯汀的原材料，以确保雷珠单抗的市场份额。不过，美国眼科机构本身就开始对这两种药物进行对比评价，预计研究报告将于明年公开。今年9月，《自然生物技术》杂志指出，如果研究结果证明阿瓦斯汀可以在临床上替代雷珠单抗，每年将为患者节省30亿美元的费用。

血管生成()与肿瘤生长的关系

期待中国抗体产业崛起

抗体药物是基于抗体与抗原特异性结合的原理，成为临床有效的“靶向药物”，具有非常广阔的市场前景。

目前，治疗性单克隆抗体的市场份额已经占到“治疗性重组蛋白市场份额的一半”。即使是整个制药行业，单克隆抗体药物也是市场份额增长最快的品种。在FDA批准的26种单克隆抗体药物中，有4种（利妥昔单抗、英夫利昔单抗、赫赛汀和阿瓦斯汀）成为销售额超过40亿美元的“超级重磅炸弹”药物。由于单克隆抗体药物的适应症多为肿瘤等慢性疾病，患者需要长期大剂量使用。因此，单克隆抗体的市场容量远大于其他治疗性重组蛋白的市场容量。我国目前抗体市场容量达数十亿元，

相比之下，我国抗体药物产业尚处于起步阶段，远不能满足市场需求。目前，只有中信国健、百泰生物等少数几家公司具备大规模生产抗体药物的能力。造成这种情况的主要原因是落后的抗体药物制备技术制约了整个行业的发展。

目前国际上主流的抗体药物生产工艺是通过大规模培养动物细胞来分泌和表达抗体分子。我国抗体产业在工程细胞系建设、动物细胞规模化培养技术、大剂量重组蛋白生产技术等方面与国外产业存在数量级差距。

技术的落后制约了行业的发展，行业的衰落造成了临床实践中抗体药物的稀缺和高价。这是导致阿瓦斯汀在适应症外使用和抗体药物假冒的根本原因。

这让人想起上世纪的青霉素。作为一种抗感染药物，它挽救了无数生命。然而，在其出现之初，其价格堪比黄金。如今，类似青霉素的散装发酵产品技术日趋成熟。青霉素制剂的价格已降至几美分。这说明只有医药产业本身的发展，尤其是民族抗体产业的兴起，才是解决这个问题的终极方法。

（本文摘自2010年10月《南方周末》科技版）