EGFR突变是肺癌患者常见的突变类型。根据突变位点的不同，可分为经典突变（或外显子21）和罕见突变。目前，对于经典突变，临床推荐使用第三代EGFR-TKI 一线治疗。然而，作为一种靶向药物，奥希蒂尼始终面临着耐药性的命运。奥耐药性的治疗一直是临床研究的热点。今天，我将向大家报告，首例肺腺癌脑转移患者在奥西汀一线耐药后，通过两次化疗“再致敏”，在奥西汀的三场战役中取得了三场胜利。到2021 4月，患者的总生存期已达到40个月，生活质量良好

诊断：晚期肺腺癌伴脑转移+egfr突变

患者为57岁女性，因刺激性咳嗽和胸痛入院，无家族遗传史

实验室检查：

血常规、肝肾功能、电解质试验均正常。血清癌胚抗原（CEA）水平为14 02 ng/ml（参考值

影像检查：

胸部计算机断层扫描（CT）显示右肺上、中叶有不规则的高密度病变，纵隔有多个肿大的淋巴结，右胸有胸腔积液。最大病变的边界约为3 2 mm×1 8 mm，尚不清楚（图1a）。此外，头部MRI增强扫描显示，右顶叶有转移病灶

病理检查：

胸膜液薄层细胞学诊断为肺腺癌，胸膜液中发现EGFR突变

最终诊断：

晚期肺腺癌伴多发淋巴结、胸膜和脑转移，临床分期为IVA期，伴有EGFR突变

赢得了三场战争和三场胜利，实现了完美的40个月OS

1.用进行一线治疗：

2018年1月，使用（80mg）进行一线治疗。治疗期间，血清肿瘤标志物和CEA水平下降。同时，CT扫描显示肿瘤病灶减少（图1c）。治疗5个月后，脑转移消失（图1D），多发性肺部病变减少，表明西地尼具有临床益处

2018年12月，在使用治疗11个月后，肺部CT扫描显示右侧胸膜出现多个新病灶（以前从未发现），表明疾病进展（PD）（图2b）。通过血浆分析，发现EGFR突变已消失。所以被停止了

二线化疗致敏：

在对奥西替尼一线耐药后，进行培美曲塞+顺铂三个疗程的化疗。2019年3月，图像显示原发病灶稳定，但胸膜转移灶扩大并略有增加。第二次血浆检测采用arms-PCR方法，再次发现EGFR突变

奥昔替尼三线第二次挑战赛

因此，在第三线治疗（再次激发）中第二次使用了。治疗2个月后，胸膜癌病灶几乎消失（图2D），表明培美曲塞+顺铂化疗成功地再次致敏，肿瘤对奥西替尼再次敏感。然而，使用约半年后，2019年9月，胸膜转移再次开始扩大，疾病再次进展，但患者拒绝接受基因检测

四线化疗致敏：

因此，患者接受了2个周期的白蛋白-紫杉醇联合顺铂化疗（q3w）。影像学显示原发病灶稳定，但右侧胸膜进展

奥昔替尼五行三大挑战：

2019年10月14日，患者在化疗进展后接受了第三次奥西替尼挑战（每天一次80毫克）。40天后，常规胸部CT扫描显示胸膜病变再次消失，原发病灶稳定，转移性脑病未复发。到2021 4月，患者的总生存时间为40个月，生活质量良好

治疗期间肿瘤标志物CEA的变化：

对案件的六点思考

的耐药策略之一-交替化疗

目前，已成为EGFR突变型肺癌患者的一线标准治疗药物。通过研究，一线使用可以实现无进展生存PFS和总生存月数。然而，作为一种靶向药物，的一个大厄运是耐药性

解决耐药性问题的机制之一是化疗。在之前的一项研究中，纳入了17名再次挑战的患者，先前治疗线的中位数为5。大多数患者（14例）在接受激发前进行了化疗，4例进行了免疫治疗。第二次激发的Orr和DCR分别为33%和73%。中位PFS4.>1个月，中位OS为9个月

目前，临床上对耐药机制的研究较多。许多耐药患者可以通过基因检测找到目标突变，然后进行靶向治疗，从而获益更多。如果的耐药性通过基因检测，并且没有可用的靶向药物，理论上应积极转为化疗

化疗增敏和TKI再激发机制

2019年，宋勇/吴一龙教授的团队公布了下一代TKI吉非替尼（）挑战赛的测试数据。第一项前瞻性研究结果证实，化疗后使用TKI可致敏。此外，一些临床研究指出，EGFR-TKI在治疗晚期EGFR突变耐药患者后更有效，然后使用几个周期的化疗，然后重新开始EGFR-TKI治疗。从EGFR-TKI停药到重启的时间间隔称为EGFR-TKI的“停药期”。为什么肿瘤可以在“停药期”通过化疗对EGFR-TKI再致敏？在临床实践中，关于相关机制的讨论很多，其中被广泛接受的说法是“此起彼伏”

在靶向治疗之前，EGFR突变的癌细胞在整个肿瘤细胞组中占很高的比例。因此，EGFR-TKI治疗后，大部分EGFR突变的肿瘤细胞被清除，其余为少数对EGFR-TKI耐药的癌细胞，逐渐成为优势群。因此，EGFR-TKI对EGFR-TKI具有耐药性

化疗通过细胞毒性而不是通过抑制EGFR途径杀死肿瘤。因此，联合化疗可以杀死许多对EGFR-TKI耐药的癌细胞，而对EGFR-TKI敏感的细胞可能会复活。当EGFR-TKI在化疗耐药后重新启动时，这构成了EGFR-TKI耐药后化疗的“致敏”机制

哪些患者在靶向耐药后容易进行化疗

靶向再激发的可能优势人群：两种靶向治疗之间的间隔≥ 7个月；21外显子突变女性；在两次试验中，EGFR的突变丰度较低；化疗药物培美曲塞

在本例中，患者被诊断为具有EGFR外显子21突变的肺癌患者，因此他在第一线接受了治疗。治疗11个月后的第一次PD，未发现EGFR突变，这间接反映了EGFR突变癌细胞不再是优势群体。因此，进行了化疗。经过两个疗程的化疗，血浆中再次出现EGFR外显子21突变，因此的挑战是成功的。不幸的是，患者在第三次使用治疗期间拒绝了随后的基因测试，这使得我们无法获得更多信息来更深入地了解这一现象。因此，我们期待着在未来进行更大样本量的多中心前瞻性研究

两者都是EGFR的经典突变，但EGFR和突变是不同的

EGFR突变和突变都是经典的EGFR突变，但现在越来越多的临床研究将分析这两种亚型。2020年第17届肺癌共识指出，对于晚期EGFR突变阳性阶段，需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（外显子和外显子21）以及是否存在脑转移，并分别给予不同的治疗：对于突变，首选达科替尼、埃罗替尼+贝伐单抗和埃克替尼；对于外显子19突变，和是首选，而通常是推荐的。对于晚期EGFR突变，有必要进一步细分不同的突变亚型以进行精确的个体化治疗。因此，也有人提到，适合替代化疗的主要人群之一是外显子21突变

5.在靶向耐药后，通过化疗使其重新致敏。靶向再激发也适用于其他癌症

此前，临床试验数据发表在JAMA上。这项试验包括28名Ras和BRAF野生型晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者，他们之前接受过包含伊立替康和西妥昔单抗的一线治疗方案，以及包含奥沙利铂和贝伐单抗的二线治疗方案，注册后，他们接受了