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肺癌手术后靶向辅助治疗多项研究大盘点！

肺癌的发病率和死亡率不断上升，对人们的健康和生命构成巨大威胁。尽管近年来新药发展迅速，但手术仍是肺癌的主要治疗方法。约30%-35%的非小细胞肺癌患者()是可切除的，但IB-III期患者2年后复发率高达50%，对后续生存影响较大和预测。如何提高这部分患者的生存率已成为临床上亟待解决的问题。

晚期患者辅助治疗的价值是什么？

R0清除后可手术患者仍可能存在隐匿性转移灶和一些非局部胸腔内转移灶。此外，远处转移也是限制早期肺癌患者生存的重要原因。根据美国癌症分期联合委员会第八版（），IB期患者的5年生存率为68%，II期患者为53%-60%，III期患者更有可能仅约30%，而且大部分治疗失败还伴有复发转移，因此术后辅助治疗对于提高早中期患者的远期治疗效果非常重要。

自 2008 年 LACE 荟萃分析结果发表以来，可手术肺癌患者术后辅助化疗成为标准治疗方案，辅助化疗带来的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）获益显着。主要集中在肿瘤>4cm的高危IB期和II、IIIB期患者，疗效相对有限，患者5年生存率仅能提高5%左右。联合放疗和其他局部治疗的探索尚未取得积极成果。因此存在明显的疗效瓶颈[1]，传统治疗模式难以进一步突破。

EGFR突变是肺癌中最常见的基因突变类型。目前的治疗选择是 EGFR-TKI 治疗。与化疗时代相比，靶向治疗提高了晚期肺癌患者的生存时间。近年来，随着部分肺癌手术后辅助靶向治疗临床研究数据的更新，辅助靶向治疗成为肺癌领域关注的焦点。

筛查术后辅助靶向治疗获益人群成为诊疗关键

术后辅助治疗经历了长期的探索。从以往肺癌辅助靶向治疗的研究可以看出，驱动基因的筛选是关键。BR.19 研究 [2] 包括 IB-IIIA 期肺癌患者，其中 >50% 的患者为 IB 期。比较了吉非替尼和安慰剂辅助治疗的疗效。研究的主要终点是 OS。研究结果为，HR=1.24，P=0.18，为阴性结果。此外，2015年的研究[3]也以失败告终。2018 年的一项单臂研究包括接受术后辅助厄洛替尼治疗的 IA-IIIA 期 EGFR 阳性患者。研究结果显示，2 年 DFS 率为 88%。

经过多方探索，我们最终筛选出了可以从术后辅助靶向治疗中获益的人群。携带EGFR突变的微小残留病（MRD）患者往往有较高的复发风险，也可以通过EGFR-TKI。术后辅助治疗获益。

EGFR-TKI 辅助治疗交出辉煌成绩单

EGFR-TKI在晚期肺癌的治疗中显示出优异的治疗效果。世界各地也对EGFR-TKI手术后的辅助治疗进行了长时间的探索。在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）中，（）研究[4]证实了术后靶向药物辅助治疗的可行性。一项随机、III 期临床试验研究探讨了第一代 EGFR-TKI 吉非替尼在可切除 EGFR 突变阳性 II-IIIA（N1-N2） 患者）术后辅助治疗中的疗效。该研究包括 222 名患有完全切除II-IIIA期（N1-N2） EGFR敏感突变）入组患者随机接受吉非替尼或长春瑞滨联合顺铂1：1的治疗。主要研究 终点是意向治疗 (ITT) 人群中的 DFS。研究结果显示，吉非替尼组疾病复发风险降低44%（HR 0.60, 95% CI 0.42-0.87；p=< @0.0054），吉非替尼后辅助治疗的中位DFS显着延长了10.7个月（30.8个月对比19.7个月)，吉非替尼组与化疗组的OS无显着差异，另外，无论是吉非替尼组还是化疗组，序贯EGFR-TKI治疗均可延长OS。0054），吉非替尼后辅助治疗的中位 DFS 显着延长了 10.7 个月（30.8 个月 vs. 19.7 个月），有吉非替尼组与化疗组的 OS 无显着差异。此外，无论是吉非替尼组还是化疗组，序贯EGFR-TKI治疗均可延长OS。0054），吉非替尼后辅助治疗的中位 DFS 显着延长了 10.7 个月（30.8 个月 vs. 19.7 个月），有吉非替尼组与化疗组的 OS 无显着差异。此外，无论是吉非替尼组还是化疗组，EGFR-TKI序贯治疗均可延长OS。

图1. 研究成果

研究[5]也比较了吉非替尼和顺铂联合长春瑞滨辅助治疗的疗效，但与研究一样，DFS获益并没有转化为OS获益。

图2. 研究成果

研究推动肺癌辅助靶向新模式

近年来，辅助治疗取得了突破性进展。随着第三代EGFR-TKI奥希替尼研究数据的发布[6]，奥希替尼辅助治疗的疗效在临床实践中得到广泛认可。

该研究招募了682名IB-IIIB期（T3N2）EGFR突变阳性患者（无论是否接受辅助化疗），并接受奥希替尼（339例）和安慰剂（343例）。主要终点是 II/IIIB 期（T3N2）患者的无病生存期（DFS）。次要终点是 IB-IIIB 期（T3N2）患者的 DFS、OS 和安全性。

结果显示，在IB-IIIB期（T3N2）患者中，奥希替尼组的DFS较安慰剂组显着延长（不达vs.27.5个月；HR，0.21；P

图3.IB-IIIB期（T3N2）患者的DFS

值得注意的是，研究表明接受或不接受辅助化疗的患者都可以从辅助奥希替尼治疗中受益。

图4.接受/未接受辅助化疗患者的DFS

图5.结肠癌辅助治疗研究中的DFS和OS HR

研究表明，术后靶向辅助治疗可延长患者的DFS，但如何将DFS的获益转化为OS获益已成为广大肿瘤学家探索的方向。研究结果表明，结肠癌和肺癌患者接受辅助化疗的OS和DFS存在高度相关性，研究的最终OS结果也受到广泛关注和期待。

参考：

[1] JP，等。J 临床, 2008, 26(21):3552-3559.

[2]Goss GD, O’c, I, etal. 在非细胞肺中：NCIC CTG BR19。J Clin, 2013, 31 (27 ):3320-3326.

[3] K、NK、我们等。在与 lB-IIIА nоn-SMаll-сеll 肺 саnсеr (RАDІАNТ ): а rа rаndоmіzеd,dоublе-blіnd, рhаASE III trіаl。J Сl іn, 2015, 33 со 34 (34) -4014.

[4] WZ, 王奇, 毛伟民, 等。加上 II-IIIA (N1-N2) EGFR- (/): a, open-, 3.. 2018 Jan;19(1):139-148.

[5]多田等。ASCO 2021.

[6] Yi-Long Wu, et al,. 2020 年在肺上，OA06